即將在中國(guó)啟動(dòng)的國(guó)際模式豬計(jì)劃是一個(gè)雄心勃勃的研究項(xiàng)目。該項(xiàng)目將對(duì)豬的所有基因進(jìn)行敲除研究，以便實(shí)現(xiàn)豬的模式動(dòng)物化，為生命科學(xué)研究提供理論和技術(shù)支持。
11月10日，在北京召開的2017年中國(guó)工程院動(dòng)物生物技術(shù)國(guó)際高峰論壇傳出一個(gè)消息，中國(guó)將啟動(dòng)一項(xiàng)雄心勃勃的研究項(xiàng)目，國(guó)際模式豬計(jì)劃（Pig Model Project，PMP）。這一項(xiàng)目將對(duì)豬所有基因進(jìn)行敲除研究，建立完整的基因敲除豬表型品系，實(shí)現(xiàn)豬的模式動(dòng)物化。該國(guó)際項(xiàng)目的科學(xué)咨詢委員會(huì)主席將由2007年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)猶他大學(xué)教授馬里奧·卡佩奇擔(dān)任，該計(jì)劃也得到美國(guó)、荷蘭、法國(guó)、中國(guó)澳門等國(guó)家和地區(qū)科學(xué)家的熱情響應(yīng)。
“中國(guó)特別適合”
2017年中國(guó)工程院動(dòng)物生物技術(shù)國(guó)際高峰論壇由中國(guó)工程院和中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)聯(lián)合主辦，會(huì)議邀請(qǐng)包括馬里奧·卡佩奇教授在內(nèi)的22位國(guó)際知名科學(xué)家作了精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告，這些科學(xué)家的研究主要集中在基因編輯技術(shù)、豬功能基因組、基因修飾豬制備、異種器官移植、疾病模型豬應(yīng)用等領(lǐng)域。
中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)校長(zhǎng)孫其信在歡迎詞中介紹道，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)已在豬模型研究領(lǐng)域開展了卓有成效的工作，先后利用我國(guó)特有豬品種資源培育出中國(guó)實(shí)驗(yàn)用小型豬新品系，培育出我國(guó)第一批體細(xì)胞克隆豬、轉(zhuǎn)基因克隆實(shí)驗(yàn)小型豬，還利用基因工程技術(shù)建立了人多囊腎病、侏儒癥等十多種模式豬，在國(guó)家發(fā)改委支持下，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)正在建設(shè)“豬表型與遺傳研究”國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，在這些基礎(chǔ)上，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)倡議啟動(dòng)國(guó)際模式豬計(jì)劃，希望加強(qiáng)國(guó)際和國(guó)內(nèi)合作，共同推動(dòng)豬作為模式動(dòng)物為生命科學(xué)研究做出新的貢獻(xiàn)。
中國(guó)工程院副院長(zhǎng)劉旭院士在致辭中則表示，模式動(dòng)物在生命科學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)揮了巨大作用，但是小鼠等小型模式動(dòng)物已不能滿足現(xiàn)代生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的需要。由于器官生理、結(jié)構(gòu)和功能等方面與人非常接近，豬非常適合用于人類疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)理、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、異種器官移植等研究，中國(guó)工程院支持啟動(dòng)國(guó)際模式豬計(jì)劃，并對(duì)參與該計(jì)劃的國(guó)內(nèi)外科學(xué)家表示感謝。
馬里奧·卡佩奇教授隨后在大會(huì)主旨發(fā)言中指出，中國(guó)是世界上最大豬生產(chǎn)和消費(fèi)國(guó)家，擁有豐富的豬遺傳資源，也有一大批模式豬研究領(lǐng)域的優(yōu)秀科學(xué)家，特別適合啟動(dòng)和領(lǐng)導(dǎo)國(guó)際模式豬計(jì)劃。
計(jì)劃的由來
據(jù)中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院趙要風(fēng)教授介紹，國(guó)際模式豬計(jì)劃將主要借鑒國(guó)際基因敲除小鼠計(jì)劃和國(guó)際小鼠表型分析計(jì)劃的做法。
2005年8月7日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布將投資5200萬美元，啟動(dòng)基因敲除小鼠計(jì)劃（Knockout Mouse Project），系統(tǒng)性依次破壞小鼠基因組中2萬個(gè)基因中每個(gè)基因，建立基因敲除小鼠數(shù)據(jù)庫(kù)。之后，基于相同目標(biāo)的歐洲條件性基因突變小鼠項(xiàng)目（EUCOMM）、加拿大北美條件性基因突變小鼠項(xiàng)目（NorCOMM）和美國(guó)德克薩斯醫(yī)學(xué)基因組研究計(jì)劃（TIGM）等相繼啟動(dòng)。為了避免重復(fù)工作，2007年3月，由這些研究計(jì)劃和機(jī)構(gòu)聯(lián)合成立了國(guó)際基因敲除小鼠聯(lián)盟（International Knockout Mouse Consortium，IKMC）。據(jù)《自然》雜志報(bào)道，到2011年，約有1.7萬個(gè)小鼠基因已被IKMC成員敲除。
2011年9月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）又宣布成立國(guó)際小鼠表型分析聯(lián)盟（IKPC），該聯(lián)盟旨在基因敲除小鼠等大型科研計(jì)劃的基礎(chǔ)上，建立所有編碼基因的條件性基因剔除小鼠，系統(tǒng)分析突變小鼠的發(fā)育、生理生化及病理表型，從而詮釋哺乳動(dòng)物編碼基因的功能。該計(jì)劃將分為2個(gè)階段分步實(shí)施：第一階段（2012－2016）分析5000個(gè)基因的基因剔除小鼠的表型，第二階段（2017－2022）分析15000個(gè)基因的基因剔除小鼠的表型。目前該聯(lián)盟共有來自11個(gè)國(guó)家的19個(gè)科研機(jī)構(gòu)組成，包括中國(guó)的南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所和臺(tái)灣國(guó)研院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、歐盟、英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）、加拿大衛(wèi)生部以及日本理化研究院（RIKEN）對(duì)該計(jì)劃進(jìn)行了資助。
小鼠作為模式動(dòng)物，飼養(yǎng)成本低、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，已在動(dòng)物功能基因、人類疾病發(fā)生機(jī)理等研究領(lǐng)域已發(fā)揮巨大作用，但是小鼠同樣存在個(gè)體小、壽命短、與人類進(jìn)化距離遠(yuǎn)等不足，并不能完全模仿人類疾病特別是癌癥等慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。而豬作為大型模式動(dòng)物，在壽命、體型、器官結(jié)構(gòu)與功能等方面都比較適合模仿人類疾病，同時(shí)豬也是異種器官移植的主要供體，而豬基因功能闡明也將為豬新品種培育、疫病防控等提供重要支撐。
中國(guó)是世界上最大的生豬飼養(yǎng)和消費(fèi)大國(guó)，每年肉豬生產(chǎn)和消費(fèi)量約占全世界的一半，與此同時(shí)，我國(guó)也是世界上豬種質(zhì)資源最豐富的國(guó)家，我國(guó)豬品種資源占世界的四分之一，擁有西藏小型豬、五指山小型豬、貴州小型豬等特色小型豬品種資源，因此中國(guó)政府非常重視這種涉及農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)等交叉學(xué)科的基礎(chǔ)研究。
2016年2月，“模式動(dòng)物表型和遺傳研究”國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)項(xiàng)目已由國(guó)家發(fā)改委批準(zhǔn)立項(xiàng)，同時(shí)得到北京市政府和云南省政府的支持。據(jù)趙要風(fēng)教授介紹，項(xiàng)目總投資11.2億元，其中中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)牽頭承擔(dān)“豬表型和遺傳研究設(shè)施”的建設(shè)任務(wù)，總投資7.6億元，建設(shè)地點(diǎn)在河北省涿州市，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物所牽頭承擔(dān)“靈長(zhǎng)類單位表型和遺傳研究設(shè)施”的建設(shè)任務(wù)，總投資3.6億元，建設(shè)地點(diǎn)在云南省昆明市，項(xiàng)目建設(shè)周期約5年。在該項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，啟動(dòng)和實(shí)施國(guó)際模式豬計(jì)劃，既是“豬表型和遺傳研究設(shè)施”項(xiàng)目的重要內(nèi)容，也將充分發(fā)揮這一基礎(chǔ)設(shè)施的功能。
據(jù)中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)吳森教授介紹，國(guó)際豬模型計(jì)劃將逐步對(duì)豬基因組幾乎所有2萬個(gè)基因進(jìn)行敲除研究，培育相應(yīng)的基因敲除豬表型品系，建立一個(gè)完善、免費(fèi)的豬基因組突變數(shù)據(jù)庫(kù)，相關(guān)成果將主要用于功能基因、遺傳育種、新藥驗(yàn)證、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、異種器官移植等研究，該倡議得到美國(guó)、荷蘭、法國(guó)、中國(guó)澳門以及國(guó)內(nèi)豬模型研究領(lǐng)域科學(xué)家的熱情響應(yīng)，馬里奧·卡佩奇教授將擔(dān)任該國(guó)際計(jì)劃的科學(xué)咨詢委員會(huì)主席。
良好的基礎(chǔ)
豬作為模式動(dòng)物在國(guó)際上越來越受到重視，特別在人類疾病模型、藥效學(xué)、異種細(xì)胞和器官移植等領(lǐng)域，中國(guó)也在這些領(lǐng)域加強(qiáng)研究，并逐步成立模式豬研究的主要國(guó)家。
從2005年開始，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)建立了豬的體細(xì)胞克隆、轉(zhuǎn)基因、基因編輯技術(shù)平臺(tái)，先后培育了多囊腎病、肌肉生長(zhǎng)、侏儒病等基因工程模式豬。隨后中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、南京醫(yī)科大學(xué)、吉林大學(xué)、浙江大學(xué)和中山大學(xué)等研究人員相繼培育出數(shù)十種人類疾病基因修飾克隆豬和異種移植模式豬，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院則率先在國(guó)際上開展了豬胰島細(xì)胞異種移植治療I型糖尿病的臨床試驗(yàn)，取得了不錯(cuò)的療效。
國(guó)際上基因修飾模式豬研究也有很多中國(guó)科學(xué)家的參與，如美國(guó)哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家喬治·丘奇教授團(tuán)隊(duì)最近利用CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)豬細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（PEPV）基因進(jìn)行了基因編輯，有望再次掀起豬的異種器官移植研究熱情。從其9月發(fā)表在《科學(xué)》雜志的論文了解到，這項(xiàng)突破性研究有來自浙江大學(xué)、云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、第三軍醫(yī)大學(xué)、深圳市金新農(nóng)科技股份有限公司的15位中國(guó)科學(xué)家參與，占共同作者的三分之二，喬治·丘奇教授也計(jì)劃今后將更多地與中國(guó)科學(xué)家和研究機(jī)構(gòu)合作，推進(jìn)豬異種器官移植深入研究和應(yīng)用。
通過豬表型和遺傳設(shè)施項(xiàng)目建設(shè)，以及國(guó)際模式豬計(jì)劃的實(shí)施，將有助于進(jìn)一步闡明生命表型的形成規(guī)律和調(diào)節(jié)方式，認(rèn)識(shí)人類和動(dòng)物生命活動(dòng)規(guī)律、重大疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，并為醫(yī)藥開發(fā)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、異種器官移植和動(dòng)物遺傳育種提供理論和技術(shù)支持。